Paulo Moura - 29/05/2020 11h53

Especialistas da área médica de vários países divulgaram uma carta aberta à revista Lancet e ao cardiologista Mandeep R. Mehra, autor de um estudo que desqualificou o uso da hidroxicloroquina em pacientes com Covid-19, questionando diversas inconsistências na pesquisa publicada pela conceituada revista científica.

O estudo realizado por Mehra foi uma das principais motivações que levou a Organização Mundial de Saúde (OMS) a anunciar, na última segunda-feira (25), a suspensão de suas pesquisas sobre a utlização da hidroxicloroquina para combater o novo coronavírus.

Entre os responsáveis pela carta, estão o renomado médico e pesquisador britânico Nicholas White, da Unidade de Pesquisa Mahidol Oxford, especialista em medicina tropical e que é autor e co-autor de cerca de mil artigos científicos.

No documento, os especialistas justificam que existem algumas “preocupações” quanto à metodologia utilizada na pesquisa do dr. Mehra, entre elas o fato dos dados da Austrália, por exemplo, não serem compatíveis com os números divulgados pelo governo local, além do fato do estudo não ter passado por uma revisão ética.

Os estudiosos responsáveis pela carta ainda questionam as doses médias de cloroquina citadas no estudo, que são 100 miligramas superiores à recomendação da FDA, agência equivalente à Anvisa nos Estados Unidos, e a falta de divulgação dos países e hospitais que contribuíram para a fonte de dados da pesquisa.

Confira abaixo a carta na íntegra:

Preocupações com a análise estatística e integridade dos dados

O estudo retrospectivo observacional de 96.032 pacientes internados com COVID-19 de seis continentes relatou aumento substancial da mortalidade (~30% de excesso de mortes) e ocorrência de arritmias cardíacas associadas ao uso das drogas 4-aminoquinolina hidroxicloroquina e cloroquina. Estes resultados têm tido um impacto considerável na prática e pesquisa em saúde pública.

A OMS pausou o recrutamento para o braço de hidroxicloroquina em seu ensaio de SOLIDARIEDADE. O órgão regulador britânico, MHRA, solicitou a pausa temporária do recrutamento em todos os ensaios de hidroxicloroquina no Reino Unido (tratamento e prevenção), e a França mudou sua recomendação nacional para o uso da hidroxicloroquina no tratamento COVID-19 e também suspendeu os ensaios.

As manchetes subsequentes na mídia causaram considerável preocupação aos participantes e pacientes inscritos em ensaios controlados aleatorizados (ECRs) buscando caracterizar os potenciais benefícios e riscos desses medicamentos no tratamento e prevenção de infecções pela COVID-19. Há uma concordância uniforme de que RCTs bem conduzidos são necessários para informar políticas e práticas.

Este impacto tem levado muitos pesquisadores ao redor do mundo a examinar em detalhes a publicação em questão. Esse exame levantou preocupações tanto metodológicas quanto de integridade dos dados. As principais preocupações são listadas a seguir:

1. Houve ajuste inadequado para confundidores conhecidos e medidos (gravidade da doença, efeitos temporais, efeitos locais, dose utilizada).

2. Os autores não aderiram às práticas padrão na comunidade de aprendizagem de máquinas e estatística. Eles não divulgaram seu código ou dados. Não há compartilhamento de dados/código e declaração de disponibilidade no artigo. A Lancet esteve entre os muitos signatários da declaração Wellcome sobre compartilhamento de dados para estudos COVID-19.

3. Não houve revisão ética.

4. Não houve nenhuma menção aos países ou hospitais que contribuíram para a fonte de dados e não há agradecimentos às suas contribuições. Um pedido aos autores de informações sobre ocentros contribuintes foi negado.

5. Os dados da Austrália não são compatíveis com os relatórios do governo (demasiados casos para apenas cinco hospitais, mais mortes hospitalares do que as ocorridas em todo o país durante o período do estudo). A Surgisphere (a empresa de dados) afirmou desde então que este foi um erro de classificação de um hospital da Ásia. Isto indica a necessidade de verificação adicional de erros em toda a base de dados.

6. Dados da África indicam que quase 25% de todos os casos de COVID-19 e 40% de todos os óbitos na continente ocorreu em hospitais associados à Surgispher que possuíam sofisticados registro de dados de pacientes e monitoramento de pacientes capazes de detectar e registrar “não-sustentado” [em pelo menos 6 segs] ou taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular”. Tanto a O número de casos e mortes, e a coleta de dados detalhados, parecem improváveis.

7. Variâncias reportadas anormalmente pequenas nas variáveis de linha de base, intervenções e resultados entre continentes.

8. As doses médias diárias de hidroxicloroquina são 100 mg superiores às recomendações do FDA, enquanto 66% dos dados são de hospitais norte-americanos.

9. Razões implausíveis de uso da cloroquina para hidroxicloroquina em alguns continentes.

10. Os intervalos apertados de 95% de confiança relatados para os rácios de perigo são improváveis. Por exemplo, para os dados australianos isto precisaria cerca do dobro do número de mortes registradas, como foram relatadas no artigo.

Os dados dos pacientes foram obtidos através de registros eletrônicos de pacientes e são mantidos pela empresa americana Surgisphere. Em resposta a um pedido de dados o Professor Mehra respondeu: “Nossos acordos de compartilhamento de dados com os vários governos, países e hospitais não nos permitem, infelizmente, compartilhar dados.”

Dada a enorme importância e influência destes resultados, acreditamos ser imperativo que assim seja:

1. A empresa Surgisphere forneça detalhes sobre a proveniência dos dados. No mínimo, isto significa compartilhar os dados agregados dos pacientes no nível hospitalar (para todos os covariáveis e resultados).

2. A validação independente da análise é realizada por um grupo convocado pela Organização Mundial da Saúde, ou pelo menos uma outra instituição independente e respeitada. Isto implicaria análises adicionais (por exemplo, determinar se existe um efeito dose-efeito) para avaliar a validade das conclusões.

3. Existe um acesso aberto a todos os acordos de partilha de dados acima referidos para assegurar que, em cada jurisdição, quaisquer dados extraídos da mina foram legal e eticamente recolhidos e os aspectos de privacidade dos pacientes respeitados.

No interesse da transparência, pedimos também à The Lancet que disponibilize abertamente os comentários de revisão por pares que levaram a este manuscrito a ser aceito para publicação.

Esta carta aberta é assinada por clínicos, pesquisadores médicos, estatísticos e especialistas em ética de todo o mundo.

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